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治疗疟疾的药物可以减轻遗传性听力损失。

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发布时间:2019-06-12


听觉的能力取决于蛋白质到达内耳感觉细胞的外膜。但在某些类型的遗传性听力损失中,蛋白质的突变会阻止它到达这些膜。使用斑马鱼模型,凯斯西储大学医学院的研究人员发现,一种名为青蒿素的抗疟疾药物可能有助于预防与这种遗传疾病相关的听力损失。

在最近发表在美国国家科学院院刊(PNAS)上的一项研究中,研究人员发现,经典的抗疟疾药物可以帮助内耳的感觉细胞识别并通过细胞内已建立的途径将必需蛋白转运到专门的细胞膜上。 。

幸运时时彩内耳的感觉细胞在表面上标有毛发状突起,为它们赢得了“毛细胞”的绰号。毛细胞将声音和运动引起的振动转换成电信号,这些电信号通过神经传递并在大脑中作为用于听觉和平衡的信息进行翻译。

蛋白质 - clarin1-的突变形式使毛细胞无法识别并将其转运到使用细胞内典型途径的听觉必需的膜上。相反,大多数突变体clarin1蛋白被困在毛细胞内,在那里它们无效并且对细胞存活有害。在Usher综合征患者中可能发生错误的clarin1分泌,这是一种常见的听力和视力丧失的遗传原因。

该研究发现青蒿素能够恢复内耳感觉细胞的功能 - 从而恢复听觉和平衡 - 在斑马鱼中经过基因工程改造,具有人类必需的听觉蛋白质。

该研究的资深作者,Kumar N. Alagramam,博士,Anthony J. Maniglia研究和教育主席,凯斯西储大学医学院副教授,大学医院克利夫兰医学中心耳鼻喉科,一直在研究如何获得突变型clarin1蛋白到达细胞膜以改善Usher综合征患者的听力。

“我们知道突变蛋白很大程度上无法到达细胞膜,除了这种突变的患者是天生的听力,”Alagramam说。“这向我们表明,不知何故,至少有一小部分突变蛋白必须进入内耳的细胞膜。”

Alagramam的团队搜索了任何不寻常的分泌途径突变体clarin1可以采取到毛细胞膜。“如果我们能够理解人类clarin1突变蛋白如何被转运到膜上,那么我们就可以在治疗上利用这种机制,”Alagramam说。

对于PNAS研究,Alagramam的团队创建了几种新的斑马鱼模型。他们将编码斑马鱼clarin1的基因与人类版本交换 - 正常的clarin1或含有突变的clarin1,其中发现了一种类似Usher综合征的人类,这可能导致严重的听力损失。

“使用这些'人源化'鱼类模型,”Alagramam说,“我们能够研究正常clarin1的功能,更重要的是,它的突变对应物的功能后果。据我们所知,这是第一次涉及人类蛋白质听力损失已经以这种方式进行了检查。“

斑马鱼为研究听力提供了几个优势。它们的幼虫是透明的,可以很容易地监测内耳细胞的形状和功能。他们的基因也几乎与人类完全相同 - 特别是当它涉及作为听觉基础的基因时。用人类clarin1代替斑马鱼clarin1使得模型更加精确。

研究人员通过使用荧光标记来追踪通过斑马鱼毛细胞移动的人类clarin1,发现了他们寻找的非常规细胞分泌途径。突变的clarin1利用细胞内的蛋白质和运输机制进入细胞膜,通常保留用于在某些细胞区室中“卡住”的错误折叠蛋白质。

“据我们所知,这是第一次与非传统细胞分泌途径相关的人类突变蛋白与听力损失有关,”Alagramam说。“这种机制可能会揭示与其他突变膜蛋白相关的听力损失过程。”

该研究表明,大多数突变体clarin1被困在细胞内的细胞管网络中,类似于楼梯和走廊,帮助蛋白质(包括clarin1)从一个地方到另一个地方。Alagramam的团队推测,从该管状网络中释放突变蛋白将是治疗和测试两种靶向它的药物:毒胡萝卜素(一种抗癌药物)和青蒿素(一种抗疟疾药物)。

这些药物确实使斑马鱼幼虫能够释放出被捕获的蛋白质并在膜中具有更高的clarin1水平;但青蒿素是两者中更有效的。该药物不仅有助于突变体clarin1到达膜,听觉和平衡功能在用抗疟疾药物治疗的斑马鱼中比未经治疗的鱼更好地保存。

在斑马鱼中,生存取决于正常的游泳行为,而游泳行为又取决于平衡和检测水运动的能力,这两者都与毛细胞功能有关。表达突变体clarin1的斑马鱼的存活率在青蒿素处理后从5%跃升至45%。

“我们的报告强调了青蒿素减轻由clarin1突变引起的听力和视力丧失的潜力,”Alagramam说。“这可能是一种可重复使用的药物,具有安全性,可以治疗亚瑟综合征患者。”

Alagramam补充说,非常规分泌机制和使用青蒿素或类似药物激活该机制也可能与其他遗传疾病有关,这些遗传疾病涉及在细胞管状网络中聚集的突变膜蛋白,包括感觉和非感觉障碍。


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